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公元前230年，秦始皇嬴政首先选择了实力最为弱小的韩国作为兼并的对象，派遣内史腾率军奇袭韩国，轻易攻克了韩国首都郑城（今河南新郑），韩王安无力抵抗，只得投降，韩国就此灭亡。秦始皇在韩国故地设置了颍川郡，郡治设在阳翟（今河南禹州）。
次年，趁赵国遭遇严重旱灾之际，秦始皇果断发兵，南北两路夹击赵国。公元前228年，秦军攻破赵国首都邯郸，赵国灭亡，赵王被俘，公子嘉则逃至代城（今河北蔚县东北部），在那里集结残部自立为代王，伺机反击。
公元前226年，秦始皇因荆轲刺秦之事对燕国怀恨在心，遂派大将军王翦领兵伐燕，燕太子丹率军迎战，然而燕军力量悬殊，很快溃败，燕王喜与太子丹逃至辽东避难，燕王喜甚至为了平息秦王怒火而牺牲太子丹。
此时，韩国已被彻底纳入秦国版图，赵国仅剩代城一带，燕国也只能苟延残喘于辽东。秦始皇决定暂缓对赵、燕两国的攻势，转而集中力量攻打南方的魏国和楚国。
公元前225年，秦始皇指派王翦之子王贲领军出击，首先稳定楚国北部疆域，随后对魏国首都大梁（今河南开封）发起猛攻。大梁城墙坚固，难以攻克，王贲想出妙计，开凿沟渠引黄河水灌城，经过三个月的浸泡，城墙根基受损垮塌，秦军趁势攻入，魏王假被迫投降。
同时，秦始皇又派李信率二十万大军攻打楚国，初期进展顺利，但李信过于轻敌，遭楚将项燕反击而败退。秦始皇勃然大怒，重新启用老将王翦，命其率领六十万大军彻底征服楚国。王翦采取稳扎稳打的战略，在天中山（今河南商水西北）驻扎一年，以逸待劳，待楚军戒备松弛时发动猛攻，最终在蕲城大败楚军，并乘胜渡过淮河，直逼寿春。
公元前223年，寿春陷落，楚王被俘，项燕带着楚王之弟昌平君逃至江南地区，拥立昌平君为楚王继续抵抗。秦军随后设立九江郡以统治新征服的楚国领土。王翦接着组织水军，渡过长江，一举击杀项燕和昌平君，占领了楚国南部的会稽城，并在那里设置了会稽郡。
同年，王贲率军攻下辽东，击败代城，燕王喜和代王嘉悉数被俘。在此之前，秦始皇早已暗中收买了齐国丞相后胜，令齐国亲近秦国，断绝与其他各国联系。齐王在其他国家相继灭亡后才意识到秦王的真正意图，企图加强西部防御，但为时已晚。
公元前221年，秦始皇寻找借口，以齐王对待秦国使臣不敬为由，派王贲率大军攻打齐国。久疏战阵的齐国
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